PROTOCOLUL ROMANESC vital

Este vital pentru noi, aprobarea lui e unul din scopurile fundamentale ale asociatiei noastre, pentru ca el poate salva vieti. Din pacate NU poate fi aprobat decat daca este introdus cromoglicatul in lista de medicamente compensate. Suntem indemnati sa folosim protocoale straine,cand acesta este extraordinar de bun. Totul depinde de Agentia nationala a medicamentului. E vitala aprobarea, pentru a deveni document oficial.

MASTOCITOZE

PROTOCOL DE PRACTICĂ MEDICALĂ

Mastocitozele sunt un grup heterogen de boli caracterizate prin prezența de mastocite (MC) anormale în diferite organe sau țesuturi ca pielea, măduva osoasă, tubul digestiv şi oasele, între altele. Această afecţiune este încadrată în grupa bolilor rare şi de aceea este dificil ca medicii, în general, să aibă experiența necesară pentru a realiza un diagnostic şi tratament adecvat. Din acest motiv, Uniunea Europeană recomandă în mod explicit formarea de Centre de Excelență, pentru a asigura cea mai bună calitate a vieţii posibilă și cel mai bun prognostic posibil pacienților afectați de boli rare.

Mastocitele sunt celule care, din punct de vedere funcţional, joacă un rol esenţial în inflamaţie, fiind principalele celule efectoare în reacţiile alergice incluzând anafilaxia. În ceea ce priveşte patogeneza acestei boli s-au făcut două constatări, una fiind reprezentată de existenţa de mutaţii somatice, activatoare la nivelul moleculei c-kit, şi cealaltă, de existenţa de aberaţii imunofenotipice specifice la nivelul mastocitelor din mastocitoza sistemică (SM).

Atât eliberarea acută, cât şi cea cronică de mediatori de către mastocit este capabilă de a induce simptome, fără a exista o relaţie directă între masa mastocitară totală şi apariţia şi intensitatea simptomelor. Apariţia acută de simptome este produsă în special de agenţi fizici (frecarea leziunilor sau căldură), stres, medicamente, venin de albine şi viespi etc.

TABLOU CLINIC

Pielea este organul afectat cu cea mai mare frecvenţă, practic în 100% din formele pediatrice şi în aproximativ 85% din mastocitoze la adult.

Printre simptomele si semnele cel mai frecvent prezentate de adulţii cu mastocitoză sistemică, se numără pruritul, eritemul cutanat (flushing) localizat sau generalizat, urticarie cu/fără angioedem, durere abdominală, simptome neuropsihiatrice, anafilaxie cu risc vital, simptome constituţionale, simptome date de afectarea osoasă. Infiltrarea cu mastocite a diferitelor organe şi sisteme poate conduce la citopenii, alterări ale funcţiei hepatice, hipersplenism, ascită si malabsorbţie.

În ceea ce priveşte mastocitozele pediatrice, în 80% din cazuri leziunile cutanate apar înainte de luna a şaptea de viaţă. Se caracterizează prin prezenţa unui număr crescut de mastocite dermice şi simptomele apar din cauza eliberării locale sau sistemice de mediatori de către mastocit. Există 5 forme de afectare cutanată în mastocitozele pediatrice: maculopapulară (urticaria pigmentosa), forma nodulară, forma în plăci, mastocitomul solitar şi mastocitoza cutanată difuză.

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC LA ADULTI

• Anamneză detaliată

• Examen obiectiv

• Teste de laborator: hemoleucogramă; frotiu din sângele periferic; coagulogramă; biochimie sangvină cu fosfataza alcalină, beta 2 microglobulină, feritină, vitamină B12 şi folaţi, calciu seric, vitamina D, PTH, osteocalcină, beta cross laps

• Dozare triptază totală serică

• Imunofenotipare sânge periferic şi aspirat medular

• Citologie aspirat medular

• Biopsie osteomedulară cu imunohistochimie

• Analiza mutaţiei c-kit prin biologie moleculară

• Probe de imagistică medicală: ecografie abdominală și/sau CT, radiografii simple (bazin, coloană dorsală, lombară, oase lungi – femur, humerus)

• Densitometrie osoasă

• Electrocardiogramă.

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC LA COPII

• Anamneză detaliată

• Examen obiectiv

• Biopsie cutanată din leziune: o mostră pentru examen histopatologic cu imunohistochimie și o mostră pentru studiul mutaţiilor c-kit

În formele pediatrice – forma maculopapulară, nodulară și în plăci și în mastocitoza cutanată difuză:

• Teste de laborator: hemoleucogramă; frotiu din sângele periferic; coagulogramă; biochimie sangvină care să includă colesterol, trigliceride, feritină, vitamină B12 și folaţi

• Dozare triptază totală serică

• Studiu de maduvă osoasă: în formele pediatrice (forma maculopapulară, nodulară și în plăci și în mastocitoza cutanată difuză) nu se va realiza, cu excepția situaţiilor în care pacientul este supus unei anestezii generale pentru orice motiv, dacă boala nu regresează după pubertate, dacă există nivele ale triptazei serice crescute semnificativ, simptome sistemice severe, lipsa de răspuns la tratamentul simptomatic iniţial, organomegalie, progresia bolii

• Probe de imagistică medicală: ecografie abdominală.

La copiii cu mastocitom solitar nu este necesară realizarea de probe complementare.

CRITERII DE DIAGNOSTIC

Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).

Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

• Mastocite cu anomalii morfologice în măduva osoasă sau în alte organe extracutanate (> 25%);

• Mutaţii activatoare ale c-kit la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte ţesuturi;

• Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă CD25 și/sau CD2;*

• Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală hematologică mieloidă asociată).

Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplinesc 1 criteriu major şi 2 criterii minore, sau 3 criterii minore.

*De menţionat, că Reţeaua Spaniolă de Mastocitoză (REMA – La Red Española de Mastocitosis, cea mai mare reţea din lume dedicată acestei boli prin volumul mare de pacienţi consultaţi) consideră prezenţa imunofenotipului aberant (prezenţa CD25 şi/sau CD2 la nivelul mastocitelor) drept criteriu major.

CLASIFICAREA OMS A MASTOCITOZELOR:

1. Mastocitoza cutanată (CM):

   1. Urticaria pigmentosa (UP)

   2. Mastocitoza cutanată difuză (DCM)

   3. Mastocitom cutanat solitar.

2. Mastocitoza sistemică indolentă (cu leziune cutanată) (ISM) – îndeplineste criteriile de SM, fără semne C, fără semne de boală clonală hematopoietică non-mastocitară asociată. Cuprinde următoarele entităţi provizorii:

• Smoldering SM – ISM cu 2 sau mai multe semne B, şi fără semne C

• Mastocitoza izolată în măduva osoasă – ISM cu afectarea măduvei osoase, dar fără afectare cutanată.

3. Mastocitoza asociată cu o boală de linie clonală hematologică non-mastocitară (SM-AHNMD) – îndeplineşte criteriile de SM şi criteriile pentru AHNMD ca boală distinctă conform clasificării OMS.

4. Mastocitoza sistemică agresivă (ASM) – îndeplineşte criteriile pentru SM. Prezintă unul sau mai multe semne C. Fără semne de leucemie cu mastocite.

• Mastocitoza limfadenopatică cu eozinofilie

5. Leucemia cu mastocite (MCL) – îndeplineşte criteriile de SM, biopsia osteomedulară descrie infiltrare difuză, de regulă compactă, cu mastocite imature atipice. Aspiratul medular descrie ≥ 20% mastocite. În MCL tipică există mastocite ≥ 10% în sângele periferic. Varianta rară: MCL aleucemică.

6. Sarcomul cu mastocite (MCS). Tumoră mastocitară unifocală. Fără semne de SM. Aspect de proliferare distructivă. Citologie cu grad înalt.

7. Mastocitom extracutanat. Tumoră mastocitară unifocală. Fără semne de SM. Fără leziuni cutanate. Aspect de proliferare nondistructivă. Citologie cu grad mic.

REMA include alte două grupuri de Mastocitoză sistemică indolentă:

Mastocitoza sistemică bine diferenţiată

Mastocitoza sistemică fără leziune cutanată asociată anafilaxiei sau colapsului vascular.

Matocitoza sistemică agresivă, mastocitoza asociată cu o boală de linie clonală hematologică non-mastocitar şi leucemia cu mastocite sunt descrise de unii autori cu termenul de mastocitoze sistemice avansate.

Deoarece în formele pediatrice nu se realizează sistematic studiu de măduvă osoasă în momentul diagnosticului, această clasificare nu se aplică la pacienţii pediatrici.

CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne “B” şi “C”.

Semne „B”:

1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de MC (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux)

2. nivelul seric al triptazei > 200 μg /l

3. biopsie medulară hipercelulară cu pierderea de adipocite

4. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (MDS) sau neoplazie mieloproliferativă (MPN)

5. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe.

Semne „C”:

Apreciează insuficiența de organe din cauza infiltrării cu MC (de exemplu, confirmat prin biopsie).

1. citopenie (neutrofile <1,0 · 10⁹ / l, hemoglobină <10 g / dl și / sau trombocite <100 · 10⁹ / l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare cu semne de malignitate

2. hepatomegalie cu insuficiență hepatică și / sau ascită

3. splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism

4. malabsorbţie cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate

5. leziuni osteolitice semnificative și / sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală cu MC

6. organopatie – ameninţătoare de viaţă în alte organe, datorate infiltrării cu MC maligne.

TRATAMENT

Principii de tratament:

1. Informare minuţioasă asupra bolii a pacientului sau a părinților în formele pediatrice

2. Evitarea tuturor factorilor care pot declanşa descărcare de mediatori de către mastocit:

• stimuli fizici: căldura, frig, frecarea leziunilor cutanate, presiune, expunere solară, exerciţii fizice

• factori emoţionali: stres, anxietate

• medicamente: aspirină si alte AINS, alcool, morfină si derivate, polymyxin-B, amphotericin B, chinină, anestezice (miorelaxanţi -succinylcholina, d-tubocurarina, galamina, decamethonium), substanţe de contrast, dextromethorphan, beta-blocanţi, alfa-adrenergici, antagonisti de receptori colinergici

• venin de şerpi şi insecte

• polimeri

• dextran, gelatine

• IFN-alfa

• alţi factori (care trebuiesc identificaţi la fiecare individ).

3. Plan de acțiune pentru situaţiile cu risc crescut de descărcare de mediatori mastocitari: anestezie generală, anestezie locală, realizarea de probe de imagistică medicală cu substanţă de contrast, etc.

3. Tratamentul simptomelor asociate cu descărcarea acută sau cronică de mediatori de către mastocite:

• Terapia antimediatori mastocitari

a. stabilizatori ai membranei mastocitelor (cromoglicat de sodiu)

b. antihistaminice H1, H2

c. antagonişti de leucotriene (montelukast)

d. antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) ) -la pacienții care le-au tolerat anterior

e. terapie anti-IgE (omalizumab) (trial clinic)

f. radiații ultraviolete

• Tratamentul bolii osoase

a. cromoglicat de sodiu oral

b. calciu + vitamina D

c. bifosfonaţi oral

d. tratamente hormonale substitutive

e. tratament citoreductor

f. interferon α 2b (IFN α 2b)

g. corticosteroizi

• Imunoterapia cu venin de Hymenoptere – albină, viespe la pacienții cu anafilaxie prin hipersensibilitate IgE mediată la venin de Hymenoptere

3. Tratament citoreductor sau imunomodulator în cazurile cu infiltrare a organelor cu mastocite:

a. IFN α 2b

b. analogi de purine (cladribrine)

c. corticosteroizi

d. chimioterapie

e. transplant celule stem

• Terapie ţintită/trialuri

f. midostaurin

g. dasatinib/nilotinib

h. masitinib

i. imatinib

j. everolimus

k. daclizumab

l. talidomidă.

Tratamentul MASTOCITOZELOR LA ADULT în funcție de simptomatologie

La pacienții adulţi asimptomatici trebuie inițiat tratamentul cu cromoglicat de sodiu oral de la diagnostic.

La pacienții adulţi simptomatici, pe lângă tratamentul cu cromoglicat de sodiu, tratamentul trebuie îndreptat către controlul simptomelor produse de descărcarea de mediatori de către mastocite:

1. Simptome hipotensive/anafilactice:

a. Epinefrină;

b. Corticosteroizi;

c. Antihistaminice H1, H2.

2. Simptome cutanate (prurit, flushing…):

   1. Antihistaminice H1 ± H2;

   2. Corticosteroizi;

   3. Boală recurenta – psoralen şi radiaţii ultraviolete;

   4. În caz de teleangiectazie maculară – terapie laser.

3. Boală gastrointestinală:

   1. Ulcer peptic / reflux gastroesofagian: antihistaminice H1, inhibitori de pompă de protoni;

   2. Durere abdominală, colici și/sau diaree: cromoglicat de sodiu oral. În caz de control inadecvat se vor asocia: antileucotriene, anticolinergice, AINS (la cei care au tolerat anterior)

   3. Malabsorbţie subclinică: cromoglicat de sodiu oral;

   4. Malabsorbţie severă/agresivă: tratament citoreductor; cromoglicat de sodiu . Dacă răspunsul nu este adecvat, se asociază doze mici de corticosteroizi orali;

   5. Ascită: corticosteroizi ± şunt portocav.

4. Afectare osoasă:

Osteopenie/Osteoporoză

1. Cromoglicat de sodiu oral;

2. Suplimentare Ca +Vit. D;

3. Bifosfonaţi oral;

4. Estrogeni (la femei postmenopauză), testosteron (la bărbaţi cu nivel scăzut de testosteron);

5. Interferon α 2b sau tratament citoreductor la pacienţi cu fracturi patologice;

6. Radioterapie paleativă.

Scleroză osoasă difuză

a. Cromoglicat de sodiu oral;

b. Doze mici de corticosteroizi în cazurile cu durere osoasă sau cu risc crescut de

fracturi.

Tratamentul MASTOCITOZELOR SISTEMICE AVANSATE

1. Mastocitoză sistemică asociată cu o boală de linie clonală hematologică non mastocitară:

a. Interferon α 2b;

b. Se are în vedere transplantul de măduvă osoasă HLA compatibil;

c. Splenectomie dacă pacientul prezintă spenomegalie şi/sau citopenie şi dacă se are în vedere chimioterapia;

d. Trial clinic.

2. Mastocitoză sistemică agresivă:

a. IFN α 2b;

b. Cladribine;

c. Se are în vedere transplantul de măduvă osoasă HLA compatibil;

d. Splenectomie dacă pacientul prezintă spenomegalie şi/sau citopenie şi dacă se are în vedere chimioterapia;

e. Trial clinic.

3. Leucemia cu mastocite:

a. Chimioterapie;

b. Se are în vedere Cladribine;

c. Se are în vedere transplantul medular;

d. Trial clinic.

Tratamentul SARCOMULUI CU MASTOCITE:

a. Inhibitori de tirozin-kinază (imatinib, dasitinib…);

b. Chimioterapie.

Tratamentul MASTOCITOZELOR PEDIATRICE

Recomandări comune tuturor formelor pediatrice:

• Evitarea factorilor declanşatori de simptome (a se vedea punctul II de la Principii de tratament)

• Baie sau duş cu apă rece în caz de prurit sau eritem la nivelul leziunilor

• Cremă de cromoglicat disodic în bază apoasă

• Corticosteroizi topici în cazul în care nu este disponibilă crema de cromoglicat disodic.

Mastocitom cutanat solitar

Recomandări comune.

Forma maculopapulară, nodulară și în plăci

Recomandări comune.

Tratament în funcție de simptome:

• Antihistaminice H1 ± H2

• Cromoglicat de sodiu oral (a se vedea indicaţiile mai jos)

• Antileucotriene în cazurile cu simptome persistente

• Psoraleni + radiații ultraviolete în cazuri excepţionale cu formare repetată și severă de bule care nu cedează la tratament.

Mastocitoza cutanată difuză

Recomandări comune.

Este o urgență medicală. Este necesară internarea.

• Cromoglicat de sodiu oral

• Antihistaminice H1 non-sedative + antihistaminice H1 sedative

• Antihistaminice H2

• Antileucotriene în cazurile cu simptome persistente

• În caz de persistenţă a episoadelor severe de eliberare și a formării de bule: fotochimioterapie cu psoraleni și radiații ultraviolete.

Indicaţiile tratamentului cu cromoglicat de sodiu în mastocitozele pediatrice:

1. copii cu simptome severe de descărcare de mediatori mastocitari

2. durere abdominală de tip colicativ și/sau diaree

3. tulburări neuropsihiatrice ca iritabilitate, deficit de atenție și alte tulburări de comportament

4. malabsorbţie subclinică cu valori scăzute ale colesterolului total seric, feritină, vitamina B12, folaţi, care nu sunt produse de altă cauză

5. nivele de triptază serică mai mari de 10 ng/ml la diagnostic, indiferent de simptomele prezentate de pacient.

Bibliografie

1. De la Hoz B, González de Olano D, Alvarez I, Sánchez L, Núñez R, Sánchez I, Escribano L.Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis. An Sist Sanit Navar. 2008 Jan-Apr;31(1):11-32

2. Valent P, Horny H-P, Li CY, Longley BJ, Metcalfe DD, Parwaresch MR et al. Mastocytosis (Mast cell disease). En: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization (WHO) Classification of Tumours. Pathology & Genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2001; 291-302

3. Sánchez-Muñoz L, Alvarez-Twose I, García-Montero AC, Teodosio C, Jara-Acevedo M, Pedreira CE et al. Evaluation of the WHO criteria for the classification of patients with mastocytosis. Mod Pathol. 2011 Sep;24(9):1157-68.

4. Escribano L, Gónzalez-Olano D, de la Hoz B, Estebán I, Sánchez-Fernández C. Mastocitosis. En: Peláez A, Dávila I, editores. Tratado de Alergología. Ergon Madrid, 2007: 1241-1259

5. Matito A, Escribano L. Utilidad del cromoglicato en el tratamiento de las mastocitosis pediátricas. An Pediatr Contin. 2010;8(4):196-200

6. Castells, Mariana, Dean D. Metcalfe, and Luis Escribano. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Cutaneous Mastocytosis in Children. American journal of clinical dermatology; 12.4 (2011): 259–270

7. Pardanani, A., How I treat patients with indolent and smoldering mastocytosis

(rare conditions but difficult to manage), Blood, 18 April 2013 x vol 121, nr 16, 3085-94

8. Gotlib J et al, International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis, Blood, 28 March 2013, Vol 121, Nr 13, 2393-2401

9. Ryan RJ1, Akin C, Castells M, Wills M, Selig MK, Nielsen GP, Ferry JA, Hornick JL. Mast cell sarcoma: a rare and potentially under-recognized diagnostic entity with specific therapeutic implications. Mod Pathol. 2013 Apr;26(4):533-43.

doi: 10.1038/modpathol.2012.199.

Presedinte Secretar

Dr. Cristina Vlaicu Conf. Dr. Horia Bumbea

Dr. Oana Clătici Dr Violeta Perlea